卵巢癌病变基因检测策略

ESMO发布的Ⅲ期诊疗试验PAOLA-1生物学研究的资料不仅表明了PARP抑制剂（PARP inhibitor，PARPi）波托帕托为首贝伐珠抗病毒的方案可用作乳腺乳癌患儿三线保持病人，两个预先指定的亚组统计分析[分别基于BRCAm完全和互补重组有缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）完全]的HIV结果将一个稍许陌生的名词 “HRD”造就大家的注目范围。为此，我们将通过阐明PARPi的药物效用特异性，看BRCA遗传与HRD的联系。结合最新的诊疗资料统计分析HRD方面扫描的具体情况系统设计和诊疗价值。程玺 大学教授，复旦大学附属医院妇产科附属医院 大学教授，上海抗乳癌协则会妇产科分则会秘书长，静安区中医师协则会妇产生物学中医师分则会秘书长 ，静安区医学则会妇产科专业秘书长则会大学生秘书长，静安区医学则会公务诊疗生物学研究则会大学生秘书长，国际妇产科协则会（IGCS）则会员，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等刊物审稿专家。1. 从BRCA1/2遗传说到PARPi的效用特异性PARP是复建DNA丝氨酸重击的这两项肽，当PARP抑制剂选择性抑制PARP肽特异性的DNA丝氨酸重击复建简而言之时，未曾复建的DNA丝氨酸重击在DNA复制时将裂解为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则通常缺少两个简而言之来进行复建，1）互补重组（homologous recombination，HR）简而言之；2）非互补外侧复建简而言之。相较于后者，HR简而言之由于用作的是妹妹基因上并不相同的未曾重击序列作为模板来进行灵巧复制，从而是一个独创的复建简而言之，DSBs可以高效准确地想得到复建。位于17号基因的BRCA1遗传和13号基因的BRCA2遗传，它们编码的BRCA是HR简而言之里的这两项抗原之一，BRCA抗原基本功能的缺失则会避免HR简而言之只能正常运行，其里BRCA1/2性状则是引起BRCA抗原基本功能缺失从而避免HR简而言之基本功能受损的类似于原因。BRCA1/2性状的蛋白质则会启用非互补外侧复建系统，这一简而言之是蛋白质面临紧急情况时转用的应急措施，用作非互补DNA迅速地将DSBs复建，从而正当大幅度的后果。这种极端的方式，由于转用非互补DNA复建，避免大量的遗传复建错误，损失只能想得到有用复建，错误不断地积累，最终避免蛋白质死亡。PARPi可通过这种协同致死效用对BRCA遗传有缺陷的乳腺乳癌患儿起着高效的抗乳癌效用，我们将这样的效用前提称为“协同致死”。PARPi在BRCA1/2性状患儿里的在多项生物学研究里被表明。其里引起最大者轰动的是SOLO1生物学研究，这是第一项评价PARPi（波托帕托）用作装载BRCA1/2性状的晚期乳腺乳癌含铝化疗后三线保持病人的随机、双盲、CPA对照的国际多里心的大型Ⅲ期诊疗生物学研究，其里BRCA1/2性状作为生物学研究入组的标准之一起着了有用筛选患儿的效用。共计391唯晚期乳腺乳癌、输卵管乳癌和原发性腹膜乳癌患儿按照2∶1的比唯分别接纳波托帕托和CPA的病人。接纳病人3布尔波托帕托组里仍有60%的患儿未曾发生疾病重大突破，CPA组里的比唯为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。里位随访41个同月时，波托帕托组仍有超过一半的患儿未曾复发，方面统计分析预报里位无重大突破生存期（PFS）相比CPA组顺延36个同月。2.从BRCA遗传到HRD的连接起来早在1990s就发现BRCA与遗传性乳腺乳癌和乳腺乳癌的家族发病风险方面，之后的10多年的生物学研究可谓确立了BRCA在蛋白质分化过程里对于维护基因的结构和耐久性的重要效用。起初我们用HRD来描述兼具BRCA1/2遗传性状的患儿展示出出的只能通过有用的HR通道来复建DSBs的完全。然而随着生物学研究的深入我们发现HR通道里其他遗传的性状、微小遗传学的发生变化乃至一些以外只能确定的特异性同样则会避免HRD，实际上HRD的蛋白质将只能正常复建DNA的重击，最终展示出为遗传组结构和量的不稳定。2019年在ESMO大则会上公布的Ⅲ期诊疗试验PAOLA-1的生物学研究结果看出，三线选用贝伐珠抗病毒来进行保持病人加用波托帕托将显着更佳晚期乳腺乳癌患儿（ITT许多人）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚组统计分析看出在一个组织BRCA性状（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRDHIV（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚组里较之于贝伐珠抗病毒单药保持病人，贝伐珠抗病毒为首波托帕托组的许多人PFS获益更值得注意。此外，许多人资料的统计分析看出在806名受试者里HRDHIV（PALOLA-1用作的是 Myriad子公司的遗传瘢痕扫描试剂盒My Choice HRD test，HRD积分极小42认为是HRDHIV）的患儿有387唯（占有总许多人48%），其里一个组织BRCA1/2为性状（tBRCAm）的患儿有235唯（占有总许多人29%），HRDHIV的非一个组织BRCA1/2性状（non-tBRCAm）的患儿有152唯（占有总许多人19%）。即通过扫描HRD避免的遗传不耐久性可合理预报额外左右20%的患儿，从PARPi里显着获益的患儿可从20%的BRCAm许多人到50%的HRD许多人。的大发布的另一项Ⅲ期随机、双盲、CPA对照诊疗试验PRIMA的生物学研究结果同样划定了针对HRD亚组的统计分析。通过Myraid子公司的My Choice HRD test假定患儿实际上HRD的乳腺乳癌许多人里，装载BRCA1/2性状的患儿接纳尼莱切托的里位PFS为22.1个同月，用作CPA的许多人里位PFS为10.9个同月（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2未曾发生性状的HRD患儿接纳尼莱切托病人的PFS为19.6个同月，CPA组为8.2个同月（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1许多人统计分析结果基本一致，PRIMA生物学研究最终入组的733唯患儿计373唯（50.9%）患儿实际上HRD。3. 统计分析互补重组复建有缺陷的脊椎动物标记物BRCA1/2遗传的性状以及患儿对铝抗抑郁药的脆弱性可成功预报PARPi病人脆弱的许多人。此外，还可统计分析HR通道里方面遗传的性状借助预报PARPi的借以。2019年ASCO上发布的Ⅱ期诊疗试验TOPARP-B的生物学研究资料提示HR通道里除BRCA1/2都有，几个这两项遗传如ATM、CDK12和PALB2同样可有所不同高度预报转移性多时会抵抗型乳癌（mCRPC）患儿对PARPi的综合。2019年ESMO上公布的Ⅲ期诊疗试验PROfound生物学研究资料看出装载BRCA1/2或ATM性状的mCRPC患儿，PARPi波托帕托与恩杂鲁胺或阿比特龙是种相比，主要生物学研究绕道CT无重大突破生存期显着更佳（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各类型遗传性状的统计分析里，看出BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等遗传都可能与波托帕托顺延PFS的方面。有生物学研究看出，通过扫描互补重组信号通道里各方面遗传的性状，可扫描出大左右30%的胚系互补重组遗传性状（HRRm）。上述提到的通过扫描上游遗传性状或者观察患儿对铝抗抑郁药的脆弱度来假定患儿是否实际上HRD都有，另一种被称之为遗传瘢痕扫描的方法可用作统计分析HRD避免遗传不稳定的比起严重高度来预报患儿对PARPi的。遗传瘢痕扫描主要包括三种体系结构：小分子比起遗传组杂交（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单胺基酸多态性的PCR统计分析，以及基于性状基本特征的PCR统计分析（mutational signatures）。以外系统设计于诊疗生物学研究的两种遗传瘢痕扫描试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）以外为通过基于单胺基酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的PCR统计分析。Myraid子公司的myChoice HRD和Foundation子公司的FoundationFocusCDxBRCALOH以外是通过计算遗传组里的基因间歇性来对遗传组的不稳定高度来进行统计分析，差异在于各自的算法。Myraid子公司的myChoice HRD通过统计分析基因的3种间歇性——端粒的等位遗传不抵消（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）以及原野段迁移（large-scale transition，LST），计算LOH、TAI、LST三个指标在抽取里显现的量，≥42分界定为HRDHIV。Foundation子公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过统计分析基因杂合性丢失占有整个遗传组的比唯，≥16% LOH 界定为HRDHIV。需要援引的是无论是Myraid还是Foundation，上述提到各自的遗传瘢痕计算结果以外则会结合BRCA1/2遗传的性状完全，最终给出针对HRD完全的统计分析。另外我们能够注目到即便用作遗传瘢痕扫描来统计分析遗传组的完全也并非需要完全预报患儿对于PARPi的脆弱性。有关BRCA1/2的回复性状或者二次性状则强调了抽取的时效性对于指导预报药物的重要意味。有生物学研究报道所有发生铝致病乳腺乳癌患儿有接近一半的比唯是由于在接纳铝抗抑郁药病人的过程里显现了BRCA基本功能的恢复。因此对首次取样的一个组织来进行遗传瘢痕扫描的结果只能代表当前患儿体内的完全。4. 回顾通过BRCA1/2遗传的性状或假定患儿对于铝抗抑郁药脆弱来预报PARPi的依旧是以外诊疗上最为行之合理的手段。我们也能够肯定最新诊疗生物学研究资料的导向，通过HRR性状扫描和遗传瘢痕扫描来反应会HRD完全可合理预报乳腺乳癌患儿用作PARPi的。以外国内尚未有成果证可合理预报PARPi的遗传瘢痕扫描试剂盒，但是相应的的产品正在紧锣密鼓地开发里，有基于SNP来进行PCR统计分析来借助对HRD的统计分析，也有尝试通过以性状基本特征的PCR统计分析为突破口。能够援引无论用作何种体系结构来借助HRD扫描，最终必然则会境况严格建筑设计的回顾性和/或前瞻性诊疗生物学研究的验证。在才会资料的途里，我们并非只能充当旁观者，探索诸如HRRm对于预报PARPi的效用同样则会有效地我们更多地理解HRD与PARPi的关系。